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高胰岛素血症

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高胰岛素血症 （hyperinsulinemia）是指血中胰岛素相对葡萄糖的浓度过高，是早期的第二型糖尿病常见的症状之一， 症状也出现在施打过多胰岛素的第一型糖尿病患者，以及先天高胰岛素血症、 胰岛母细胞增殖（英语：nesidioblastosis）（胰岛β细胞过度活化）、胰脏癌的患者中。

高胰岛素血症和代谢症候群[1]有关，代谢症候群包括肥胖、高血压、高血糖、高血脂。 高胰岛素血症在肥胖的高血压中有增加钠离子再吸收中有重要作用。而代谢症候群的患者是第二型糖尿病的高危险族群。

第二型糖尿病中，人体的细胞对胰岛素产生抗性，导致细胞对胰岛素不敏感，造成血糖升高，并促进胰岛素的分泌导致高胰岛素血症。有研究说明胰岛素抗性导致的高胰岛素会导致胰岛素抗性增强。[2]

在新生儿中，高胰岛素血症和环境与遗传有关。若婴儿母亲有糖尿病，且没有适当控制血糖，导致高血糖，胎儿的β细胞会有增生现象。这些快速分裂的β细胞会提升血中胰岛素浓度来和高血糖拮抗。出生后，由于母亲血液所提供的高血糖已不存在，会导致新生儿的血糖快速下降，但胰岛素浓度持续偏高，容易导致低血糖。治疗这种状况则需要给予高剂量的葡萄糖，把血糖浓度维持在正常值。新生儿的高胰岛素血症通常在一到两天后消退。

此外许多胰岛β细胞制造胰岛素中间参与调控的蛋白，如钾离子通道蛋白活性降低，也会造成先天性高胰岛素血症。[3] 会造成先天性高胰岛素血症，和因为母亲糖尿病造成的症状不同，先天性不是暂时的，需要利用一些药物，例如打开钾离子通道的药物，如二氮嗪；或是抑制胰岛素生成的药物，如奥曲肽[4]

成因

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胰岛素分泌路径异常

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以下为胰岛素在β细胞中分泌所经的路径[5]，有一环节出错，可能促使胰岛素大量被分泌。

  1. 葡萄糖从GLUT-2通道蛋白进入
  2. 葡萄糖经过有氧呼吸产生ATP
  3. ATP结合对ATP敏感的K+通道蛋白，使其关闭，因而抑制K+的进入
  4. K+累积，造成细胞去极化
  5. 去极化使得对电位敏感的钙离子通道大量打开，使细胞中的钙离子大量增加
  6. 钙离子增加，可以活化很多激酶，来释放已经合成好、被放在液泡里的胰岛素
  7. GLP-1也参与在其中，帮助分泌液泡。

胰脏癌

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胰脏癌患者的胰脏细胞大量增生，导致胰岛素大量分泌，此为常见的高胰岛素血症原因。详请见胰脏癌的条目。

非胰岛素瘤胰原性低血糖症候群(NIPHS)

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此为新兴定义的疾病，起因于病人有高胰岛素血症，诊断后却发现并非胰脏癌所致，故命名之。详细机转仍不确定，但大抵上分为下列原因

先天性高胰岛素低血糖症(CHH)

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  • 这类病人大部分以空腹低血糖为主，而且大部分都从幼儿就发病。
  • ABCC8, KCNJ11基因突变，分别会造成胰岛β细胞膜上磺酰尿素接受体ATP敏感性钾离子通道(sulfonylurea receptor ATP-sensitive potassiumchannel)的SUR1及Kir6.2结构异常，进而导致钾离子通道功能失效和异常关闭，使细胞膜持续处于去极化状态，导致膜电位控制钙离子通道的持续开启。
  • GK，突变后会造成葡萄糖激酶(glucokinase; GK)持续活化，进而加速葡萄糖转换成葡萄糖-六-磷酸盐(glucose-6-phosphate; G-6-P)的过程，此为葡萄糖进入细胞后刺激胰岛素分泌的速率决定步骤，最后造成β细胞的ATP/ADP比率增加，钾离子通道的异常关闭。
  • 有GK突变的家族，发病时间从新生儿到中年不等，症状可以很轻微至很严重，但都是餐后低血糖比空腹低血糖更明显，且在大量服用寡糖时表现最显著28。据此推测一些在成人时期才诊断的NIPHS，可能是因为仅带有较轻微的突变。
  • GLUD1突变， 造成谷氨酸盐脱氢脢(glutamate dehydrogenase; GDH)的活化，使得glutamate氧化增加。

胃绕道手术

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有些做完胃绕道手术的人被发现得到此症状，这些病人的胰脏检体与NIPHS的病人类似，可能跟胃绕道手术的病人有大量增加的第1型类升糖素胜肽(glucagon-like peptide1, GLP-1)NIPHS病人的β细胞新生是否与GLP-1有关，已经有2005年的研究证实。[6][7][8]

多囊性卵巢症候群(PCOS)

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  • 罹患PCOS的病患常伴随高胰岛素血症，以及胰岛素的抗性。
  • 其原因仍有待研究。依2010年的研究指出[9]，可能是因为PCOS影响到了胰岛素的活性或讯号传递路径，因而产生了胰岛素的抗性，进而代偿式的促使β细胞分泌大量的胰岛素。

服用胰岛素患者的药

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  • 此原因不可排除，常见于自杀、诈领保险金、误服家人胰岛素药的患者。可搭配C-peptide检验来辨别之。
  • Sulfonylurea 的药物可以抑制对ATP敏感的K+通道，使胰岛素大量释放，如果是此种药物，C-peptide的检验无法分辨，因为是自己产生的胰岛素。


症状

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除非发生低血糖，通常高胰岛素血症不会有症状。 若发生低血糖，可能会有以下两类型的症状:[10]

自律神经症状

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自律神经症状，即由低血糖拮抗贺尔蒙分泌(counterregulatory hormone)--如肾上腺素--所引发的交感神经兴奋症状：

中枢神经症状

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中枢神经症状是由于中枢神经系统得不到足够的血糖，缺乏能量而引发的症状

如果出现以上的症状，请立即寻求专业医疗人员的协助。

诊断

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低血糖症状

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胰脏癌之低血糖症状

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胰岛素瘤低血糖时间大部分在饭前空腹的时候，虽然有少数合并餐后低血糖，但是鲜少有单纯的餐后低血糖的现象。

非胰岛素瘤胰原性低血糖症(NIPHS)之低血糖症状

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  • 餐后低血糖，这与胰岛素瘤十分不一样，胰岛素瘤低血糖时间大部分在饭前空腹的时候，虽然有少数合并餐后低血糖，但是鲜少有单纯的餐后低血糖的现象，所以在检查此类病人时，会进行72小时空腹试验，99%以上胰岛素瘤的病人可以诱发低血糖，其中大部分在48小时内发生。
  • 在18人的一系列病例报告中[11][12]，年龄从16到78岁不等，其中70%是男性，症状主要在餐后2-4小时内发生，仅有少数个案合并空腹低血糖。所有的病人都有神经性低血糖症，许多人甚至以失去意识或全身性癫痫发作表现。

胰岛素抽血检查

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此为主要检验高胰岛素血症的方式，空腹时数值大于25μU/ml者即可称为 。病患大多会升高到40到80μU/ml。[13]

病理切片检查

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胰脏癌

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非胰岛素瘤胰原性低血糖症候群(NIPHS)

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最一致的特征是有许多胰岛细胞变得肥大，特别是β细胞核呈现大而浓染，及大小不一多形性的变化，但是胰岛β细胞数目在统计上并没有显著增多。[12]

内视镜超声波

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介绍

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内视镜超声波（英语：Endoscopic ultrasound）是经由口腔将内视镜放进消化道(包括食道、胃、十二指肠)[14][15]，可以明确了解中空脏器(食道、胃、十二指肠、大肠、直肠)黏膜下肿瘤的本质、侵犯层次、淋巴结转移及分期。另外，也可以了解消化道癌症病灶的侵犯深度、周边器官是否侵犯（例如：胃、肝、胆道系统、胰、脾等脏器的癌症发生）。全程检查时间约30-60分钟。

优点

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利用内视镜将超声波探头送入肠胃道，因此可不受肠气及软组织或骨头的干扰，同时超声波探头与受检部位距离缩短，可以使用频率较高的探头，解相力因而提高。

适应症

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  • 胃癌及食道癌侵犯的深度
  • 胰脏癌切片、胰脏癌有没有侵犯附近血管
  • 食道周围及胃有无静脉瘤
  • 十二指肠乳头有无肿瘤
  • 总胆管有无结石

检查前准备

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  • 禁食８小时，目的是为了让胃达到净空的状态，检查时医师才不至于遗漏重要病灶，也可减少操作胃镜时，食物逆流呕吐进入肺部。
  • 有药物过敏史、特殊疾病（特别是心肺疾病、青光眼、摄护腺肥大、中风、出血者）及服用抗凝血剂、阿司匹林或其他影响血小板功能的药物需于检查前告知医护人员。(检查前一周需遵照医师指示暂停服用抗凝血剂)
  • 检查当天降血糖药暂停，降高血压药仍需照常使用。

检查过程

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  • 口腔先喷局部麻醉（以免想吐），然后医生会伸一只管子从食道进入胃肠，到达病灶后再启动管子末端的超声波扫描器，利用回波观察病灶。为了让回波清楚，医生可能会打水进胃肠，病人可能会觉得腹胀、想吐，但不致有严重的副作用。
  • 当内视镜超声波发现疑似病变时，医师可经可以在内视镜超声波的导引之下对于胰脏肿瘤进行细针抽吸术（ＦＮＡ，一种胰脏切片）的检查，送给病理科医师做进一步的化验。

检查后注意事项

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  • 检查后不可马上进食，至少间隔一小时后先喝少许的水，没有呛到或其他不适，才可以开始吃东西。
  • 检查后喉咙可能会有一点点不舒服的感觉，约2-3天症状会慢慢消失。

CT电脑断层

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医生经评估后怀疑有腹部病变，例如：腹部良性肿瘤或恶性肿瘤、腹腔出血等时，安排腹部电脑断层摄影以作为疾病诊断之佐证。

动脉刺激静脉采血法

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介绍

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又称选择性动脉钙输注试验(selective arterial calcium stimulation test,SACSTS)。[16][17]

机制

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此为应用胰岛素在β细胞中分泌的路径机制。在制造胰岛素中的过程有钙离子流入细胞，并引发许多激酶(kinase)的作用，最后引发β细胞分泌胰岛素。
因此，利用外来钙对亢进的细胞有显著的效果，但对正常细胞却没刺激作用，因此能借此找出病灶可能在胰脏何处。

检验流程

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  1. 把导管插入股股动脉和股静脉。
  2. 静脉的导管会被引至右肝静脉(right hepatic v)准备采集血液样本，动脉的导管则是会依次被引导到不同血管。
  3. 每次以一条动脉为主，快速打入钙离子。
  4. 然后在不同时间中收集hepatic v.的血液，之后在送去分析血液中的胰岛素含量。

解剖构造的侦测应用

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若是罹患非胰岛素瘤胰原性低血糖症候群(NIPHS)，支配胰头、胰尾的血管皆有可能接受到大量胰岛素。

  • 钙离子注入胃十二指肠动脉可以用来侦测胰头
  • 钙离子注入上肠系膜动脉可以用来侦测胰头
  • 钙离子注入肝动脉可以用来侦测肝
  • 钙离子注入远脾动脉可以用来侦测脾
  • 钙离子注入近脾动脉可以用来侦测胰尾

缺点

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  • 侵袭性高
  • 敏感度低

经皮穿肝肝门静脉采血法

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直接测定不同部分的脾静脉的胰岛素含量，找出异常的区域即病灶，但此种方法有缺陷，其一它不能同时采集完所有血液样本，其二因为内分泌是有波动性的，因此可能会在非病灶区侦测到高峰分泌时期的现象，可能会误判。

C-peptide检验

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  • 胰岛素有三段，分别是A链 (21个氨基酸)、B链(30个氨基酸)、C链(31个氨基酸)，分子量总共5805。
  • C链没有活性，只有C链被切掉、只剩A链和B链存在时，胰岛素才有活性。也无法像A链、B链一样，被肝代谢掉，而是在肾脏里面被代谢。
  • 其半衰期也迥异于A链和B链，较长，且多三到四倍的时间。
  • 拜其半衰期较长所赐，其临床上的应用，可以用来侦测胰岛素的量。
  • 由于如先前所述，胰岛素只有在切掉C链、只剩A链和B链时才有活性，所以市面上的胰岛素用药，只有A链和B链。因此临床上的另外应用，就是来区别胰岛素是否为自己产生的。
  • 由此特性，可以鉴别是否是因为误食胰岛素药物，而造成的高胰岛素血症。[18]


治疗

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饮食与生活习惯

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高胰岛素血的饮食治疗主要目的在于防止长时间禁食引起的低血糖相关症状。控制缺乏持久性会造成症状复发，因此积极的饮食控制对无法立即接受治疗的病患的重要性相当高[19] 。

成因与肥胖症相关的高胰岛素血症的治疗和第二型糖尿病的控制类似，治疗通常包括饮食控制以及运动处方。 健康的饮食建议包括降低单糖和加工的碳水化合物，并提高纤维以及植物性蛋白。例如:把白面包替换成全谷面包，降低马铃薯等高淀粉食物摄取，并增加绿色蔬菜、荚果、豆类的摄取[20]。

许多研究显示运动能提升细胞对胰岛素的敏感度[21] ，目前详细机制并不清楚，但可能与运动后GLUT4葡萄糖受体在细胞膜上表现量增加有关。因为GLUT4在细胞膜上增加会使细胞的葡萄糖吸收量增加，促使血糖降低，并连带降低胰岛素分泌量，使高胰岛素血症受到缓解[21]。

手术

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自发性的胰岛组织功能异常及原发于胰岛的恶性肿瘤都可能造成高胰岛素血症。手术移除引起疾病的组织后，高胰岛素血症通常就可以获得缓解。

胰岛素瘤通常是单一偶发性良性肿瘤，并且在超声波造影下与周边健康组织区分清楚，所以治疗多采取剜除手术(enucleation)，直接取出肿瘤。而解剖构造不适合剜除手术的肿瘤，会以胰脏节状切除手术(Segmental Resection)、远端胰脏切除手术(Distal Pancreatectomy)或胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy)移除肿瘤及周边组织避免肿瘤切除不全造成高胰岛素血症复发。[22]。

恶性胰岛素瘤经常转移至肝脏，并且常在发现前就已经转移至其他器官，因此在治疗上较良性胰岛素瘤复杂。有研究建议，在有肝脏转移的情况下，手术切除原发部位肿瘤，能让后续的化疗不受原发肿瘤影响下进行[23]。 恶性肿瘤的治疗除了手术切除，也包含射频烧灼术、肝动脉栓塞治疗、肝脏灌注等疗法[22]。

药物

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二氮嗪原本作为降血压药使用，在发现有使血糖升高的作用后，成为高胰岛素血症药物治疗的药物。二氮嗪能刺激胰岛中专门分泌胰岛素的β细胞(β-cells)上的肾上腺素受体(α-adrenergic receptor)，使β细胞减少胰岛素分泌量，同时，二氮嗪也可以促进肝糖分解，使血糖升高[22][24] 。二氮嗪常见副作用包含水分蓄积、晕眩与多毛症，但副作用通常症状轻微，适应不良案例较少。

预后

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简介

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高胰岛素血症的病人的预后取决于病人的胰脏功能，另外，若病人能跟随医疗人员的饮食指示，恢复通常会比较好。 对于暴饮暴食的病人而言，除了容易引发高胰岛素血症之外，肥胖也经常发生。长时间胰岛过度工作之下，最后可能反而造成胰岛素抗性，进而罹患糖尿病。 为了防止病程发展成糖尿病，早期诊疗及早期饮食控制是很重要的。 虽然低血糖造成的意识丧失及抽搐等症状经常可以自己回复，有许多人还是因为低血糖丧失了生命，在尸检时，有些病人意外的被发现有胰岛素瘤。 症状严重的病人，无法由饮食控制来缓解疾病，可能要考虑以手术切除部分的胰脏。同样的，越早发现与治疗越好。[25]

手术后

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一篇研究显示[26]，手术后症状复发的平均时间为16个月。虽然症状复发，75％的患者（36位）觉得症状有减缓、生活品质有改善、心理压力降低且低血糖症状明显减轻。

手术后并发症

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胰腺的并发症
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  • 胰腺炎(pancreatitis)
  • 胰瘘 (pancreatic fistula/pancreatic leak)
  • 胰脏伪囊肿 (pancreatic pseudocyst)
  • 手术后出血 (postoperative hemorrhage)，可能需要紧急手术处理
  • 手术部位伤口感染 （严重需手术处理）
其他非胰腺相关的并发症
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  • 艰难梭菌结肠炎（Clostridium difficile colitis）
  • 门静脉血栓形成（portal vein thrombosis）
  • 吸收不良性腹泻（malabsorptive diarrhea）
  • 低通气相关性低氧血症（hypoventilation associated hypoxemia）
  • 术后心房颤动（postoperative atrial fibrillation）
  • 小肠梗阻（small bowel obstruction）
血糖相关问题（blood glucose homeostasis）[27]
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  • 以前没糖尿病的病人，因为胰脏的胰岛大量被切除了，无法分泌胰岛素，手术后出现糖尿病的病患为14%[28]。胰脏部分切除后可能会出现糖尿病，因此需要定期回诊追踪。
  • 胰腺切除术会影响内分泌和外分泌激素的生成

外分泌腺：分泌各种消化液和碳酸氢根离子进入十二指肠
内分泌腺：将各种激素 如胰岛素、升糖素和生长抑素等分泌到血液中。

  • 胰脏内分泌腺与葡萄糖代谢

分泌升糖素的α细胞主要分布在胰腺的尾部。
分泌胰多肽（pancreatic polypeptides）的PP细胞分布在胰腺的头部。
分泌胰岛素的β细胞分布在整个胰腺中。
因此，胰脏切除手术可能依据切除的部位及程度影响激素分泌异常，大大造成营养相关的问题，不可不谨慎评估。

如何预防或改善

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若高胰岛素血症造成的低血糖过于严重，可能引起中枢神经损伤，造成难以回复的伤害。
通常造成高胰岛素血症的原因是胰岛素抗性，而胰岛素抗性通常导因于饮食型态不良及缺少运动。
若是因为胰脏癌造成的高胰岛素血症，胰脏切除手术后，很可能并发糖尿病的问题。
针对胰岛素抗性、切除术后造成的糖尿病病患，建议病人的初步处理是运动、减肥、戒烟及避免二手烟。对有些个体，低GI指数或低碳水化合物的饮食或许也有帮助。


推荐饮食型态

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参见

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参考文献

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