拓撲結構域

拓撲結構域（英語：Topological domains）或稱為拓撲相關結構域（Topologically associating domains，簡稱TAD）是染色質亞結構的學術名稱。類似的定義還包括接觸結構域（Contact domain）、DNA環結構域（DNA Loop domain）、鄰近絕緣結構域等。這一結構最先通過高通量染色質三維構象捕獲技術（Hi-C）被發現，之後又被顯微成像技術確認。拓撲結構域目前在細菌、真菌、動物和一些植物中都有所發現，一般其尺度約在千到百萬DNA鹼基。

儘管對拓撲結構域的功能理解尚不明朗，目前學界認為這是染色質施行諸如轉錄、複製、表觀遺傳修飾等功能的基本單位。一些證據表明，當拓撲結構域邊界被破壞後，較大規模的基因表達會受到影響。

拓撲結構域的發現和定義

拓撲結構域是通過高通量染色質捕獲技術最先於2012年被發現。通過上億讀本文庫的深度測序和對 DNA 相互作用頻率的計算，科學家獲得了高分辨的染色質相互作用圖譜。在圖譜中，一些結構更傾向於與結構內的 DNA 相互作用。科學家通過隱馬爾科夫模型定義了方向因子 (Direction index)，並用這一方法確認一對 DNA 是否對上游和下游的 DNA 有相互作用的更多傾向，並通過這樣的方法預測拓撲結構域的邊界，進而定義基因組的所有拓撲結構域位置。

拓撲結構域的形成

一些蛋白質目前被認為對拓撲結構域的形成有關，其中包括轉錄因子CTCF和蛋白質複合體黏連蛋白 (cohesin)。這些蛋白通過染色質免疫共沉澱測序技術被發現富集在拓撲結構域的邊界上。由於邊界還富集有大量常表達基因 (housekeeping gene) 和轉運 RNA (tRNA) 基因，一種理論認為活躍的轉錄與拓撲結構域的形成有關。

新的理論認為，拓撲結構域可以通過 DNA 環外擠 (DNA loop extrusion) 機制得以實現。這一理論預測黏連蛋白在 DNA 上滑動，直到遇到CTCF二聚體之後停止運動。

在拓撲結構域中，DNA 環是更高分辨率的原位全基因組染色質三維構象捕獲技術(in situ Hi-C) 獲得的亞結構。在 DNA 環亞結構中，有一類特殊的結構被認為與啟動子和增強子的相互作用有關。這一發現為基因調控尋找到了新的機制。最新研究表明，陰陽因子1 (Yin-yang factor 1, YY1)對啟動子和增強子相互作用起到重要的作用 。