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砷生物化學

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砷生物化學是指利用砷及其化合物（如砷酸鹽）的生物化學過程。砷在地殼中豐度屬中等。儘管砷的化合物毒性很強，許多生物都能產生、代謝各種無機和有機砷化物。砷和其他元素（例如硒）一樣有利有弊。有些地下蓄水層（英語：aquifer）含有有毒砷化物，[1] 可能經由生化過程影響數百萬人，[2] 砷生物化學因此受到關注。

S-腺苷甲硫氨酸是很多由生物合成的砷化物的甲基來源

砷化物來源

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砷污染是由地下水中自然存在的砷導致的全球性問題

自然界存在的砷化合物

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有經過評審的文獻證實，低於生物在環境中正常接觸量的痕量砷可能是有益的營養素。 [3]自然界中的有機砷化合物有砷甜菜鹼[4]和砷膽鹼，存在於許多海洋生物中。[2]一些含砷的核苷（核糖衍生物）也已發現。[5]其中一些有機砷化合物由甲基化過程產生，如黴菌短帚霉（英語：Microascus brevicaulis）在有無機砷的環境下會產生大量惡臭的三甲基胂。[6]一些海產品（如魚類和海藻）中含有砷甜菜鹼，蘑菇中的含量更高。[7]砷的人均攝入量為每天10到50微克，食用魚類或海藻之後可增至每天1000微克，但由於砷甜菜鹼幾乎無毒，吃魚並沒有危險。[7]

曾廣泛用於牆紙的含砷綠色顏料（如舍勒綠、巴黎綠等）。這些顏料因其臭味和毒性而受到關注。意大利醫師高西歐指出臭味來自黴菌等微生物對砷的作用，因此這種臭味被命名為「高西歐氣」。查林傑（英語：Challenger）證實高西歐氣就是三甲基胂。[8]這是一種惡臭的有機砷化合物，通常由無機砷底物經微生物作用產生。[7]

五價砷因為容易還原成三價，所以在地球形成初期可能被生物用作電子受體。[9] 在溶解有大量無機砷的湖泊里生長着耐砷生物群。雖然磷酸根和砷酸根結構相似，但卻沒有證據表明在DNA或RNA中砷能取代磷。[10] [11][12]

人類產生的砷化合物

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人類產生的砷化合物和自然界中的一樣，主要是砷的氧化物和含氧酸根，來源包括礦區廢水和畜禽養殖場。[13] 例如許多礦石（尤其是硫化物）含有砷，煅燒時砷化物轉變為高溫下易揮發的三氧化二砷，然後排入大氣。畜禽養殖場在飼料中大量使用抗生素洛克沙砷。[14][15] 一些木材要用防腐劑砷酸銅進行處理。這些砷源影響下游生物的方式還不清楚，但可能為數眾多，其中甲基化是最常被引述的途徑。[16]

含砷藥物

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儘管人們很早就知道砷的毒性，或者說正因為如此，正規的藥學和庸醫對含砷藥劑的使用已有歷史，而且延續至21世紀。[17][18] 從19世紀至20世紀，市場上可以買到福勒溶液（英語：Fowler's solution）（一種有毒的亞砷酸鉀溶液）。由德國化學家保羅·埃爾利希發現的有機砷化合物灑爾佛散是第一種合成的抗梅毒藥劑，也可用於化療。[18]不過這種療法有很多問題，會產生長期併發症，所以1943年前後終於被青黴素取代。[19]

體外研究表明三氧化二砷（As2O3）能通過阻滯細胞周期和觸發細胞死亡的方式抑制多發性骨髓瘤細胞的增生。[20] 這項研究成果顯示三氧化二砷臨床上可能對多發性骨髓瘤[20]或白血病[21]患者有效。FDA已經批准三氧化二砷用於治療急性早幼粒細胞白血病（APL）。[22]

甲基胂酸（CH3AsO(OH)2）是生產用於水稻和棉花的殺真菌劑田安（甲胂酸鐵銨）的前體。[23]苯胂酸（英語：Phenylarsonic acid）（C6H5AsO(OH)2）的衍生物（包括洛克沙砷和對氨基苯胂酸）用作牲畜的飼料添加劑。[24] 因為會向環境中排放可溶性砷，這些用途有不少爭議[25][26]，生產方已主動要求美國FDA撤銷這些藥物的許可證。[27]

砷的甲基化

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無機砷及其化合物進入食物鏈後通過一系列甲基化過程逐步代謝。[16]該甲基化過程通過交替的還原反應和氧化甲基化反應進行，即把五價砷還原為三價砷然後加上甲基（CH3）。[28]雖然總體上這是一個解毒過程，[28]但必須注意過程中多個甲基化步驟產生的中間產物可能增加砷的毒性。[29] 這是因為甲基胂能強效抑制穀胱甘肽過氧化物酶、穀胱甘肽還原酶、[30] 丙酮酸脫氫酶[29] 和硫氧還蛋白還原酶。[31]

攝入砷後在肝臟中形成的二甲基胂酸

哺乳動物中砷的甲基化在肝臟發生，由砷甲基轉移酶（英語：Methyltransferase）（As3MT）完成，生成含有一到兩個甲基的砷化合物，其中砷的氧化態有+3和+5。[2] 已知甲基來自甲硫氨酸，有實驗研究證實抑制S-腺苷甲硫氨酸（SAM）代謝途徑能明顯降低砷的甲基化水平，這表明SAM發揮了作用。[28]

進入人體的砷有兩種形式：三價砷和五價砷。[32] 三價砷通過水通道蛋白 7和9（一種水甘油通道蛋白）進入細胞，而五價砷則藉助磷酸鹽轉運蛋白進入細胞。[32] 嘌呤核苷磷酸化酶可將五價砷還原為三價砷，[32] 這一步屬生物活化反應，因為三價砷雖然毒性更強，但更容易甲基化。[33]

無機砷化合物有兩種甲基化途徑。[34] 第一種方式利用砷甲基轉移酶Cyt19使三價砷甲基化，成為五價砷化合物甲基胂酸（CH3AsO(OH)2）。然後GSTO1（英語：GSTO1）酶再把它轉化為三價砷化合物甲基亞胂酸（CH3As(OH)2）。[35] 這種化合物再由砷甲基轉移酶Cyt19甲基化形成五價砷化合物二甲基胂酸（(CH3)2AsOH），並由GSTO1酶轉化為三價砷化合物二甲基砷酸（英語：dimethylarsinic acid）（CH3)2As(O)OH）。[35]第二種方式利用穀胱甘肽（GSH）將三價砷轉化為As(GS)3複合物，然後砷甲基轉移酶Cyt19給它加上一個甲基，變為單甲基胂(III)GS複合物，這和前面的甲基亞胂酸形成平衡。[32]砷甲基轉移酶Cyt19可再將單甲基胂(III)GS複合物甲基化為二甲基胂GS複合物，後者與二甲基亞胂酸達到平衡。[32]不管有一個還是兩個甲基的砷化合物都容易從尿液中排出。[33]但研究表明單甲基胂化合物更活潑，對人肝臟細胞、皮膚里的角質形成細胞和支氣管上皮細胞毒性更強。[36]

哺乳動物中甲基化由砷甲基轉移酶（As3MT）催化，該酶把輔酶S-腺苷甲硫氨酸（SAM）中的甲基轉移到三價砷上。細菌中發現了As3MT的同源酶CmArsM。有實驗測出了該酶的三種狀態（無配體、與三價砷結合、與SAM結合）。酶的位點通常用半胱氨酸（Cys）的巰基與三價砷結合，催化反應的巰基來自Cys72，Cys174和Cys224。在SN2反應中，SAM硫原子上的正電荷吸引甲基碳原子上的電子，隨後碳原子和砷的孤對電子相互作用，形成砷-碳鍵，SAM則變成了S-腺苷高半胱氨酸（SAH）。[37]

動物和人體試驗研究表明無機砷及其甲基化代謝物都能通過胎盤進入胎兒，但有證據顯示在懷孕期間甲基化作用有所增強，這能很好地保護胎兒。[28]

排泄

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人體主要經尿液排泄大多數砷化合物。無機砷的生物半衰期約為4天，但砷酸鹽的半衰期比亞砷酸鹽稍短。人體接觸無機砷後，尿液中的主要代謝物是單甲基砷酸和二甲基砷酸，還有部分未被代謝的無機砷。[28]

砷在排泄前主要由Nrf2（英語：Nrf2）進行生物轉化。[38]正常情況下Nrf2與Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白-1（英語：Keap1）（Keap1）結合，沒有活性。[39]細胞吸收砷後發生反應生成活性氧（ROS），使Nrf2分離並激活。Keap1有活潑的巰基，能與活性氧或親電的三價砷化合物（如甲基胂）結合，並釋放Nrf2。Nrf2通過細胞質進入細胞核，[38]激活抗氧化反應原件（ARE）和親電反應元件（EpRE），產生更多抗氧化蛋白。[40]其中特別值得一提的有血紅素加氧酶-1（[HO-1]）、NAD(P)H泛醌氧化還原酶1（NQO1）和γ-穀氨酰半胱氨酸合成酶（γGCS）。它們共同減少活性氧類物質（如過氧化氫），降低細胞氧化應激水平。γGCS增加會促進As(SG)3生成，後者由多藥相關蛋白1（英語：MRP1）（MRP1）或多藥相關蛋白2（英語：MRP2）（MRP1）吸收並排出細胞，進入膽汁排泄。[38] 需要指出，As(SG)3也能分解為無機砷。

砷的毒性

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全世界都有砷致死的情況發生。砷還會導致心臟、呼吸道、胃腸道、肝臟、神經和腎臟疾病。[2][28]

砷影響細胞壽命的機理是通過和輔酶硫辛酸結合，抑制關鍵代謝酶丙酮酸脫氫酶（PDH）複合物。[41]PDH複合物是催化NAD+將丙酮酸氧化為乙酰輔酶A的酶。該酶受抑制後，細胞的能量系統便遭擾亂，這會引發細胞凋亡。從生物化學角度看，砷阻礙硫胺素的利用，導致臨床上類似硫胺素缺乏的症狀。砷中毒還會使乳酸水平上升，引起乳酸中毒（英語：lactic acidosis）。砷的基因毒性體現在抑制DNA修復並導致DNA甲基化。砷的致癌效應源於其帶來的氧化應激。

砷的高毒性自然使人們發展出多種利用砷化合物的化學武器（如氯化二甲基胂），特別是在一戰中。面對這些威脅，人們研究了砷的解毒劑，增進了對砷化合物和生物相互作用的了解。解毒劑二巰基丙醇便是研究成果之一。很多這樣的解毒劑都利用了三價砷對巰基配體的親和性，這使劇毒的有機砷化合物轉化為低毒衍生物，因為一般認為砷通過和蛋白質中關鍵的半胱氨酸殘基結合來抑制其活性。[42]

五價砷的毒性

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由於結構和性質相似，砷酸根在許多代謝途徑中都能取代磷酸基團。[42]但與磷酸在糖酵解中起重要作用不同，砷酸會使ATP合成解偶聯。 體外實驗表明，砷能與葡萄糖反應生成葡萄糖-6-砷酸，因此在糖酵解過程中可能抑制己糖激酶。[42]另有實驗證實亞線粒體顆粒（英語：submitochondrial particle）在有琥珀酸供能時能由ADP和砷酸合成ADP-砷酸，但後者迅速水解。[43] 與ATP水解需要酶催化不同，ADP-砷酸的水解不是酶促反應。[44]當有足夠的己糖激酶時，相當數量的ADP-砷酸形成後與葡萄糖反應生成葡萄糖-6-砷酸酯和ADP。這個反應生成的葡萄糖-6-砷酸酯也會發生水解。這些都是砷酸鹽使氧化磷酸化解偶聯的機制。[43]

三價砷的毒性

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含有巰基（硫醇基）官能團的酶和受體容易成為三價砷代謝物的目標。[29]這些含硫化合物通常是穀胱甘肽或半胱氨酸。[29]它們與三價砷代謝物的親和性高於五價砷代謝物。[29]二者結合後會抑制某些代謝途徑的活性。[29]例如，當丙酮酸脫氫酶（PDH）的輔酶硫辛酸中的巰基與甲基亞砷酸結合時就會被抑制。[29]PDH催化丙酮酸生成乙酰輔酶A的反應，所以抑制PDH最終會限制電子傳遞鏈中ATP的生成和糖異生中間產物的生成。[29]

氧化應激

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砷能通過形成活性氧（ROS）和活性氮（英語：Reactive nitrogen species）（RNS）造成氧化應激。[34]活性氧由NADPH氧化酶產生，這種酶把電子從NADPH轉移到氧氣上，形成超氧化物。這是一種活潑的自由基，能反應生成過氧化氫和活性氧。有砷存在時，負責電子轉移的p22phax亞基活性增強，所以NADPH氧化酶能產生更多活性氧。[34]活性氧能使內質網產生應激，增加未摺疊蛋白的反應信號量，[34]導致發炎、細胞增殖，最後使細胞死亡。[34]另外，活性氧還能通過使細胞骨架重排，影響收縮蛋白的方式導致細胞死亡。[34]

一旦活性氧破壞線粒體，活性氮就產生了，[34]這是砷中毒破壞DNA的原因。[34]已知線粒體的破壞會導致超氧化物與一氧化氮反應，釋放出活性氮。[34]一氧化氮原是細胞調節系統（包括代謝、生長、分裂、死亡）的一部分，[34]但它會和活性氧反應生成過氧化亞硝酸鹽。[34]長期接觸砷後，一氧化氮在與超氧化物的反應中用盡。[34]雖然一氧化氮合酶（NOS）能由精氨酸合成一氧化氮，但單甲基化砷會抑制該酶，阻止一氧化氮合成。[34]

DNA損傷

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有報告指出砷會引起諸如非整倍體、小核形成、染色體異常、刪除突變、姐妹分體交換以及DNA與蛋白質交聯。[45]有研究證明雖然砷不直接作用於DNA，是一種弱突變原，但它會增強其他致癌物質導致突變的能力。[46]比如，人類和其他哺乳動物細胞在接觸紫外線後再接觸砷，二者的協同致突變性就會增加。[47][48]一系列實驗觀察顯示砷的基因毒性主要和其在生物轉化中產生的活性氧（ROS）有關。[49][50][51]生成的活性氧會產生DNA加合（英語：DNA adduct），DNA鏈斷裂、交聯以及染色體異常。[52][53][54][55]DNA鹼基的改變，特別是使G:C對突變為T:A對的8-氧鳥嘌呤（英語：8-，Oxoguanine），會造成氧化損傷。[56]無機砷即使在低濃度時也會導致DNA鏈斷裂。[57]

抑制DNA修復

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抑制DNA修復據信是無機砷產生基因毒性的主要機理之一。與砷接觸後產生的活性氧造成的DNA鹼基損傷需由核苷酸切除修復（NER）和鹼基切除修復（BER）兩種過程修復。具體來說，NER機制是修復DNA雙螺旋中大塊變形的主要途徑，而BER機制則主要修復活性氧導致的單鏈斷裂，[58][59][60][61]不過無機砷也可抑制BER機制。[62][63][64][63]

免疫紊亂

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砷會嚴重傷害先天和後天免疫系統。[65]在內質網應激中，當未摺疊和錯誤摺疊的蛋白質過量時，未摺疊蛋白反應（英語：unfolded protein response）（UPR）就會激活，以增強一些負責恢復穩態的受體活性。[65] 如肌醇需求酶-1（IRE-1）和RNA依賴的蛋白激酶樣內質網激酶（PERK）就是兩種限制翻譯速率的受體。[65] 此外，由激活轉錄因子6（ATF6）產生的分子伴侶會修復未摺疊蛋白。[65] 如果出錯的蛋白質數量上升，下一步機制會激活，並使細胞凋亡。[65] 有證據顯示砷能增強這些蛋白質傳感器的活性。[65]

幼童接觸砷後其輔助T細胞CD4受體與細胞毒性T細胞CD8受體的比例會失調，這會引起免疫抑制。[66] 另外砷也能增加巨噬細胞分泌的炎症分子數量。[66]粒細胞和單核細胞數過多會導致慢性炎症，並有可能致癌。[66]

砷中毒的治療

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有三種能與砷結合的螯合劑分子：二巰基丙醇（BAL）、二巰基丁二酸（DMSA）和2,3-二巰基丙磺酸（DMPS）。[67]

因為這些試劑是有機螯合劑，無機砷與它們螯合後，會轉化成有機砷。砷與螯合劑的作用部位是巰基中的硫原子，這是因為巰基是親核體而砷原子是親電體。砷與螯合劑分子結合後就能排泄出來，這樣原本游離態的無機砷原子就能從體內排出。

DMSA和DMPS比BAL的治療指數更高，也可使用其他螯合劑，但比上述三者的副作用更多。[67]

這些藥物對急性砷中毒（即砷中毒後立即產生的效應，如常見的頭痛、嘔吐、出汗等）有效。相比之下，慢性中毒效應（如器官損傷）出現時間較晚，且難以預測。這些效應出現後再進行防治通常為時已晚，因此急性中毒效應出現後應立刻採取措施。[68]

參見

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參考資料

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  1. ^ Pearce, Fred. When the Rivers Run Dry: Journeys Into the Heart of the World's Water Crisis. Toronto: Key Porter. 2006. ISBN 978-1-55263-741-8. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 Elke Dopp, Andrew D. Kligerman and Roland A. Diaz-Bone Organoarsenicals. Uptake, Metabolism, and Toxicity 2010, Royal Society of Chemistry. ISBN 978-1-84973-082-2. doi:10.1039/9781849730822-00231
  3. ^ Wilcox, Dean E. Chapter 15. Arsenic. Can This Toxic Metalloid Sustain Life?. Astrid Sigel, Helmut Sigel and Roland K. O. Sigel (編). Interrelations between Essential Metal Ions and Human Diseases. Metal Ions in Life Sciences 13. Springer. 2013: 475–498. doi:10.1007/978-94-007-7500-8_15. 
  4. ^ 砷甜菜鹼的結構 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）和數據 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）
  5. ^ Francesconi, Kevin A.; Edmonds, John S.; Stick, Robert V. Arsenic compounds from the kidney of the giant clam Tridacna maxima: Isolation and identification of an arsenic-containing nucleoside. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. 1992, (11): 1349. doi:10.1039/P19920001349. 
  6. ^ Bentley, Ronald; Chasteen, TG. Microbial Methylation of Metalloids: Arsenic, Antimony, and Bismuth. Microbiology and Molecular Biology Reviews. 2002, 66 (2): 250–271. PMC 120786 可免費查閱. PMID 12040126. doi:10.1128/MMBR.66.2.250-271.2002. 
  7. ^ 7.0 7.1 7.2 Cullen, William R; Reimer, Kenneth J. Arsenic speciation in the environment. Chemical Reviews. 1989, 89 (4): 713–764. doi:10.1021/cr00094a002. 
  8. ^ Ronald Bentley and Thomas G. Chasteen. Microbial Methylation of Metalloids: Arsenic, Antimony, and Bismuth. Microbiology and Molecular Biology Reviews. 2002, 66 (2): 250–271. PMC 120786 可免費查閱. PMID 12040126. doi:10.1128/MMBR.66.2.250-271.2002. 
  9. ^ Oremland, Ronald S.; Saltikov, Chad W.; Wolfe-Simon, Felisa; Stolz, John F. Arsenic in the Evolution of Earth and Extraterrestrial Ecosystems. Geomicrobiology Journal. 2009, 26 (7): 522. doi:10.1080/01490450903102525. 
  10. ^ Erb, T. J.; Kiefer, P.; Hattendorf, B.; Gunther, D.; Vorholt, J. A. GFAJ-1 is an Arsenate-Resistant, Phosphate-Dependent Organism. Science. 2012, 337 (6093): 467. Bibcode:2012Sci...337..467E. PMID 22773139. doi:10.1126/science.1218455. 
  11. ^ Reaves, M. L.; Sinha, S.; Rabinowitz, J. D.; Kruglyak, L.; Redfield, R. J. Absence of Detectable Arsenate in DNA from Arsenate-Grown GFAJ-1 Cells. Science. 2012, 337 (6093): 470. Bibcode:2012Sci...337..470R. PMID 22773140. doi:10.1126/science.1219861. 
  12. ^ Westheimer, F.H. Why nature chose phosphates (PDF). Science. 6 June 1987, 235 (4793): 1173–1178 (see pp. 1175–1176). doi:10.1126/science.2434996. （原始內容 (PDF)存檔於2011年6月16日）. 
  13. ^ Nordstrom DK. Worldwide occurrences of arsenic in ground water. Science. 2002, 296 (5576): 2143. doi:10.1126/science.1072375. 
  14. ^ Hileman, B. Arsenic in Chicken Production. Chemical and Engineering News. 9 April 2007: 34–35. 
  15. ^ Bottemiller, Helena. Bill Introduced to Ban Arsenic Antibiotics in Feed. Food Safety News. 26 September 2009 [2011-01-10]. （原始內容存檔於2011-01-25）. 
  16. ^ 16.0 16.1 Sakurai T. Biomethylation of Arsenic is Essentially Detoxicating Event. Journal of Health Science. 2003, 49 (3): 171–178 [2011-01-10]. doi:10.1248/jhs.49.171. 
  17. ^ Jun Zhu; Zhu Chen; Valérie Lallemand-Breitenbach; Hugues de Thé. How Acute Promyelocytic Leukaemia Revived Arsenic. Nature Reviews Cancer. 2002, 2 (9): 705–714 [2013-09-27]. PMID 12209159. doi:10.1038/nrc887. （原始內容存檔於2017-10-19）. 
  18. ^ 18.0 18.1 Gibaud, Stéphane; Jaouen, Gérard. Arsenic - based drugs: from Fowler's solution to modern anticancer chemotherapy. Topics in Organometallic Chemistry. Topics in Organometallic Chemistry. 2010, 32: 1–20 [2015-07-30]. ISBN 978-3-642-13184-4. doi:10.1007/978-3-642-13185-1_1. （原始內容存檔於2015-02-26）.  外部連結存在於|journal= (幫助)
  19. ^ 存档副本. [2015-07-30]. （原始內容存檔於2015-04-06）. 
  20. ^ 20.0 20.1 Park, Woo H. Park; Jae G. Seol; Eun S. Kim; Jung M. Hyun; Chul W. Jung; Chung C. Lee; Byoung K. Kim; Young Y. Lee. Arsenic Trioxide-mediated Growth Inhibition in MC/CAR Myeloma Cells via Cell Cycle Arrest in Association with Induction of Cyclin-dependent Kinase Inhibitor, p21, and Apoptosis. Cancer Research. June 6, 2000, 60 (3065): 3065–71 [2010-12-15]. PMID 10850458. （原始內容存檔於2017-10-02）. 
  21. ^ Lunghi, Paolo Lunghi; Antonio Costanzo; Massimo Levrero; Antonio Bonati. Treatment with arsenic trioxide (ATO) and MEK1 inhibitor activates the p73-p53AIP1 apoptotic pathway in leukemia cells. Blood. 15 July 2004, 104 (2): 519–525. [2010-12-15]. PMID 15031205. doi:10.1182/blood-2003-08-2743. （原始內容存檔於2010-07-22）. 
  22. ^ Bian Z, Chen S, Cheng C, Wang J, Xiao H, Qin H. Developing new drugs from annals of Chinese medicine. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2012, 2: 1. doi:10.1016/j.apsb.2011.12.007. 
  23. ^ MAFA;Mongare liquid;Monkil liquid;Neoasozin liquid. [2015-08-01]. （原始內容存檔於2019-09-15）. 
  24. ^ U.S. Food and Drug Administration. Questions and answers regarding 3-nitro (roxarsone). 8 Jun 2011 [2015-08-01]. （原始內容存檔於2015-07-29）. 
  25. ^ Institute for Agriculture and Trade Policy. Playing Chicken: Avoiding Arsenic in Your Meat. April 4, 2006 [2015-08-01]. （原始內容存檔於2016-03-04）. 
  26. ^ Consumer Reports. Arsenic in your food. November 2012 [2015-08-01]. （原始內容存檔於2014-03-08）. 
  27. ^ U.S. Food and Drug Administration. FDA response to citizen petition on arsenic-based animal drugs. 1 Oct 2013 [2015-08-01]. （原始內容存檔於2015-08-14）. 
  28. ^ 28.0 28.1 28.2 28.3 28.4 28.5 Arsenic in Drinking Water - Review article (PDF). IARC Monographs - World Health Organization: 133–135. [2011-01-10]. （原始內容存檔 (PDF)於2012-03-04）.  引用錯誤：帶有name屬性「IARC」的<ref>標籤用不同內容定義了多次
  29. ^ 29.0 29.1 29.2 29.3 29.4 29.5 29.6 29.7 Stýblo, M.; Drobná, Z.; Jaspers, I.; Lin, S.; Thomas, D. J. The role of biomethylation in toxicity and carcinogenicity of arsenic: A research update. Environmental Health Perspectives. 2002, 110 (Suppl 5): 767–771. PMC 1241242 可免費查閱. PMID 12426129.  引用錯誤：帶有name屬性「Seven」的<ref>標籤用不同內容定義了多次
  30. ^ Chouchane, S.; Snow, E. T.; Snow, E. T. In vitro effect of arsenical compounds on glutathione-related enzymes. Chem. Res. Toxicol. 2002, 4 (2): 517–22 [2015-07-30]. PMID 12441363. （原始內容存檔於2016-10-04）. 
  31. ^ Lin, Lin S.; Thomas, D. J.; Cullen, W. R.; Wang, C.; Styblo, M.; Del Razo, L. M. Arsenicals inhibit thioredoxin reductase in cultured rat hepatocytes. Chem. Res. Toxicol. 2001, 14 (3): 305–11. PMID 11258980. 
  32. ^ 32.0 32.1 32.2 32.3 32.4 Kumagai, Yoshito; Sumi, Daigo. Arsenic: Signal Transduction, Transcription Factor, and Biotransformation Involved in Cellular Response and Toxicity. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2007, 47: 243–62. PMID 17002598. doi:10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105144. 
  33. ^ 33.0 33.1 Vahter, Marie. Mechanisms of arsenic biotransformation. Toxicology. 2002,. 181-182: 211–7. PMID 12505313. doi:10.1016/S0300-483X(02)00285-8. 
  34. ^ 34.00 34.01 34.02 34.03 34.04 34.05 34.06 34.07 34.08 34.09 34.10 34.11 34.12 Hunt, Katherine M.; Srivastava, Ritesh K.; Elmets, Craig A.; Athar, Mohammad. The mechanistic basis of arsenicosis: Pathogenesis of skin cancer. Cancer Letters. 2014, 354 (2): 211. PMID 25173797. doi:10.1016/j.canlet.2014.08.016.  引用錯誤：帶有name屬性「Hunt」的<ref>標籤用不同內容定義了多次
  35. ^ 35.0 35.1 Zakharyan, R.A.; Sampayo-Reyes, A.; Healy, S.M.; Tsaprailis, G.; Board, P.G.; Liebler, D.C; Aposhian, H.V. human monomethylarsonic acid (MMAV) reductase is a member of the glutathione-S-transferase superfamily. Chemical Research in Toxicology. 2001, 14: 1051–1057. 
  36. ^ Petrick, Jay S.; Ayala-Fierro, Felix; Cullen, William R.; Carter, Dean E.; Vasken Aposhian, H. Monomethylarsonous Acid (MMAIII) is More Toxic Than Arsenite in Chang Human Hepatocytes. Toxicology and Applied Pharmacology. 2000, 163 (2): 203. PMID 10698679. doi:10.1006/taap.1999.8872. 
  37. ^ Ajees, A.A.; et al. The Structure of an As(III) S-Adenosylmethionine Methyltransferase: insights into the Mechanism of Arsenic Biotransformation. biochemistry. July 10, 2012, 51: 5476–5485. 
  38. ^ 38.0 38.1 38.2 Kumagai, Yoshito; Sumi, Daigo Sumi. Arsenic: Signal Transduction, Transcription Factor, and Biotransformation Involved in Cellular Response and Toxicity. The Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2007, 47: 243–62 [2015-07-30]. PMID 17002598. doi:10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105144. （原始內容存檔於2015-04-02）. 
  39. ^ Itoh, K.; Wakabayashi, N.; Katoh, Y.; Ishii, T.; Igarashi, K.; Engel, J. D.; Yamamoto, M. Keap1 represses nuclear activation of antioxidant responsive elements by Nrf2 through binding to the amino-terminal Neh2 domain. Genes Dev. 1999, 13 (1): 76–86 [2015-07-30]. PMC 316370 可免費查閱. PMID 9887101. （原始內容存檔於2015-05-08）. 
  40. ^ Pi, J; Waalkes, MP; Kumagai, Y; Reece, JM; Qu, W. Transcription factor Nrf2 activation by inorganic arsenic in cultured keratinocytes: involvement of hydrogen peroxide. Exp. Cell Res. 2003, 290 (2): 234–45 [2015-07-30]. PMID 14567983. （原始內容存檔於2015-12-25）. 
  41. ^ Bergquist, Erik R.; Fischer, Robert J.; Sugden, Kent D.; Martin, Brooke D. Inhibition by methylated organo-arsenicals of the respiratory 2-oxo-acid dehydrogenases. Journal of Organometallic Chemistry. 2009, 694 (6): 973–980. doi:10.1016/j.jorganchem.2008.12.028. 
  42. ^ 42.0 42.1 42.2 Hughes MF. Arsenic toxicity and potential mechanisms of action. Toxicology Letters. July 2002, 133 (1): 1–16. PMID 12076506. doi:10.1016/S0378-4274(02)00084-X. 
  43. ^ 43.0 43.1 Gresser MJ. ADP-arsenate. Formation by submitochondrial particles under phosphorylating conditions. The Journal of Biological Chemistry. June 1981, 256 (12): 5981–3. PMID 7240187. 
  44. ^ Gresser MJ. Synthesis and hydrolysis of ADP-arsenate by beef heart submitochondrial particles. Journal of Biochemistry. May 1983, 258 (10): 6266–71 [2015-08-04]. PMID 6853484. （原始內容存檔於2019-09-29）. 
  45. ^ Rossman, T.G. Mechanism of arsenic carcinogenesis: An integrated approach 533: 37–65. 2003. doi:10.1016/j.mrfmmm.2003.07.009. 
  46. ^ Pierce, B.L; Kibriya, M.G. Genome-wide association study identifies chromosome 10q24.32 variants associated with arsenic metabolism and toxicity phenotypes in Bangladesh 8. 2012. doi:10.1371/journal.pgen.1002522. 
  47. ^ Li, J.H; Rossman, T.G. Comutagenesis of sodium arsenite with ultraviolet radiation in Chinese hamster V79 cells 4: 197–200. 1991. doi:10.1007/BF01141180. 
  48. ^ Lee, T.C; Oshimura, M. Comparison of arsenic-induced cell transformation, cytotoxicity, mutation and cytogenetic effects in Syrian hamster embryo cells in culture. Carcinogenesis. 1985, 6: 1421–1426. doi:10.1093/carcin/6.10.1421. 
  49. ^ Kessel, M; Liu, S.X. Arsenic induces oxidative DNA damage in mammalian cells: 234–235:301–308. 2002. doi:10.1023/A:1015927406142. 
  50. ^ Nesnow, S; Roop, B.C. DNA damage induced by methylated trivalent arsenicals is mediated by reactive oxygen species 15: 1627–1634. 2002. doi:10.1021/tx025598y. 
  51. ^ Jomova, K; Jenisova, Z. Arsenic: Toxicity, oxidative stress and human disease 31: 95–107. 2011. doi:10.1002/jat.1649. 
  52. ^ Kitchin, K.T; Wallace, K. Evidence against the nuclear in situ binding of arsenicals—Oxidative stress theory of arsenic carcinogenesis 232: 252–257. 2008. doi:10.1016/j.taap.2008.06.02. 
  53. ^ Bau, D.T; Wang, T.S. Oxidative DNA adducts and DNA-protein cross-links are the major DNA lesions induced by arsenite 110: 753–756. 2002. doi:10.1289/ehp.02110s5753. 
  54. ^ Hwang, E.S; Kim, G.H. Biomarkers for oxidative stress status of DNA, lipids, and proteins in vitro and in vivo cancer research. Toxicology. 2007, 229: 1–10. doi:10.1016/j.tox.2006.10.013. 
  55. ^ Liu, Su X. Induction of oxyradicals by arsenic: Implication for mechanism of genotoxicity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States. December 2000 [2013-04-04]. （原始內容存檔於2019-12-06）. 
  56. ^ Grollman, A.P; Moriya, M. Mutagenesis by 8-oxoguanine: An enemy within 9: 246–249. 1993. doi:10.1016/0168-9525(93)90089-Z. 
  57. ^ Martinez, V.D; Vucic, E.A. Arsenic biotransformation as a cancer promoting factor by inducing DNA damage and disruption of repair mechanisms 2011. 2011. doi:10.4061/2011/718974. 
  58. ^ Lai, Y; Zhao, W. Role of DNA polymerase beta in the genotoxicity of arsenic 52: 460–468. 2011. doi:10.1002/em.20643. 
  59. ^ Hartwig, A; Groblinghoff, U.D. Interaction of arsenic(III) with nucleotide excision repair in UV-irradiated human fibroblasts. Carcinogenesis. 1997, 18: 399–405. doi:10.1093/carcin/18.2.399. 
  60. ^ Curnow, A; Salter, L. A preliminary investigation of the effects of arsenate on irradiation-induced DNA damage in cultured human lung fibroblasts 63: 605–616. 2001. doi:10.1080/152873901316857789. 
  61. ^ Schwerdtle, T; Walter, I. Induction of oxidative DNA damage by arsenite and its trivalent and pentavalent methylated metabolites in cultured human cells and isolated DNA. Carcinogenesis. 2003, 24: 967–974. doi:10.1093/carcin/bgg018. 
  62. ^ Lai, Y; Zhao, W. Role of DNA polymerase beta in the genotoxicity of arsenic 52: 460–468. 2011. doi:10.1002/em.20643. 
  63. ^ 63.0 63.1 Ebert, F; Weiss, A. Arsenicals affect base excision repair by several mechanisms 715: 32–41. 2011. doi:10.1016/j.mrfmmm.2011.07.004. 
  64. ^ Sykora, P; Snow, E.T. Modulation of DNA polymerase beta-dependent base excision repair in cultured human cells after low dose exposure to arsenite 228: 385–394. 2008. doi:10.1016/j.taap.2007.12.019. 
  65. ^ 65.0 65.1 65.2 65.3 65.4 65.5 Hunt, K. M; Srivastava, R. K; Elmets, C. A; Athar, M. The mechanistic basis of arsenicosis: Pathogenesis of skin cancer. Cancer Letters. 2014, 354: 211–219. 
  66. ^ 66.0 66.1 66.2 Vega, L. Environmental Health Risks. Nova Science Publishers. : 157–159. ISBN 978-1-60741-781-1. 
  67. ^ 67.0 67.1 Kosnett, M. J. The Role of Chelation in the Treatment of Arsenic and Mercury Poisoning. Journal of medical toxicology. 2013, 4: 347–357. 
  68. ^ Acute & Chronic Poisoning Affects. medtox. [30 March 2015]. （原始內容存檔於2015-08-16）. 
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